El proyecto nació en 1973, como obra complementaria a la represa de Yacyretá: una compensación de Argentina hacia Paraguay por las zonas que la represa iba a inundar del lado paraguayo. En 1977 los presidentes Jorge Rafael Videla y Alfredo Stroessner firmaron el acuerdo en Asunción, la licitación se concretó en 1980, y la construcción —a cargo de un consorcio argentino-italiano, con una inversión de entre 85 y 90 millones de dólares— llevó siete años, entre 1983 y 1990.
Antes de su apertura oficial hubo un cruce histórico anticipado: en mayo de 1988, el puente se habilitó de forma excepcional para que los fieles de Posadas pudieran cruzar a Encarnación durante la visita del Papa Juan Pablo II a Paraguay.
La inauguración estuvo a cargo de los presidentes Carlos Saúl Menem y Andrés Rodríguez Pedotti. Un año después, la obra recibió el Premio Internacional Puente de Alcántara a la infraestructura pública más destacada del período 1989–1990. El diseño estuvo a cargo de los ingenieros Cabjolsky y Heckhausen, con una estructura de hormigón postensado que en su momento la puso entre los puentes atirantados más grandes de Sudamérica.
Su nombre rinde homenaje al jesuita Roque González de Santa Cruz, fundador de las reducciones que dieron origen a Posadas y a Encarnación, y primer santo paraguayo. Hoy, más de diez millones de personas cruzan el puente cada año —el segundo paso fronterizo más transitado de la Argentina—, y desde 2014 también circula por su tablero el tren binacional Posadas-Encarnación: el único servicio ferroviario internacional que parte de la Argentina.
